1883 yılında Çorlu’da doğmuştur. Babası Mehmet Şevket Bey, annesi Emine Şadiye Hanım’dır. Varlıklı bir çiftçi ailesinin 3 oğlundan ikincisi olarak dünyaya gelmiştir. Edirne Lisesi'nde eğitim görmüştür. Savaş ve göçler yüzünden çocukluğunda düzenli bir eğitim görme fırsatı olmamış ve kendi kendisini yetiştirerek Arapça, Farsça, Fransızca öğrenmiştir.
Ailesi Balkan Savaşı ve Bulgar baskınları nedeniyle çiftliklerini bırakıp İstanbul’a göç etmiştir. Savaştan sonra tekrar Çorlu’ya dönülmüş olsa da 1.Dünya Savaşı’nın başlaması ile ailesi ile tekrar İstanbul’a gelmiştir. Ailesi tüm mal varlığını kaybettiği için geçim sıkıntısı çekerek büyümüştür. 1907’de babasının ölümü üzerine ailesinin geçimini üstlenmiş ve memuriyete başlamıştır.
İşgalci İngiliz kuvvetlerinin İstanbul’daki İttihat ve Terakki merkez binasını bastıkları 13 Kasım 1918 günü orada bulunan Memduh Şevket, kaçmayı başarmıştır. İstanbul hükûmeti tarafından kovuşturmaya uğrayıp takip edildiği için İstanbul’un değişik yerlerinde ve İtalya’da bir süre saklanmıştır. 1920’de işgale karşı ulusal direnişin lideri Mustafa Kemal Paşa’nın çağrısı üzerine Ankara’ya gitmiştir.
1925 yılında yurda döndüğünde Mekteb-i Sultani ve Kabataş Lisesi‘ne coğrafya öğretmeni olarak atanmıştır. O sene eski ittihatçı arkadaşları ile birlikte “Meslek" adlı bir haftalık siyasi gazete çıkarmıştır. Amaçları, mesleki temsilcilik düşüncesini Cumhuriyet dönemi Türkiye’sine taşımak olmuştur. Memduh Şevket Bey’in ilk öyküleri Meslek gazetesinde yayınlanmıştır. Aynı gazetede Miras adlı romanı tefrika edilmiştir. Hayatı boyunca resim yapmayı da hep sürdürmüş olan Memduh Şevket Bey, bu gazetede resim ve karikatürler de yayımlamış ve bazı karikatürleri yüzünden kovuşturmaya uğramıştır. Yayın, iktidar tarafından hoş karşılanmamış ve kapatılmıştır.
Öyküleri, Sanat ve Edebiyat, Seçilmiş Hikâyeler, Ulus, Ülkü, Hisar, Pazar Postası, Türk Dili, gibi gazete ve dergilerde yayınlanmıştır. Siyasetçi ve edebiyatçı kimliklerini ayrı tutmak için yazılarında M.Ş.E, Mustafa Memduh, Mustafa Yalınkat, M. Oğulcuk,
İstemenoğlu gibi takma isimler kullanmıştır. Yaşamının yalnızca dokuz yılında ciddi bir şekilde edebiyatla uğraşmasına rağmen Türk öykücülüğünün önemli bir ismi olmuştur. Durum hikâyeciliğinin Türk edebiyatındaki temsilcisi olarak hafızalara kazınmıştır. Yazdığı öykülerin sayısı 224'ü bulmaktadır. En çok bilinen eseri 1934 yılında yayımlanan Ayaşlı ve Kiracıları adlı romanıdır.
Esendal, beyin kanaması sonucu 16 Mayıs 1952 gecesi Ankara’da hayatını kaybetmiştir. Cenazesi Ankara daki Cebeci Asri Mezarlığı’na defnedilmiştir.