Şeyh Hamza'nın oğlu olarak, 1389 yılında Şam'da doğmuştur. Şeyh Hamza, ailesiyle beraber Amasya'ya gelen küçük Şemsettin'i yetiştirmiştir. Söylenenlere göre Akşemseddin'in soyu, baba tarafından Ebu Zerr Giffari'ye dayanmaktadır. İlk tahsilini babasından alan Akşemseddin’in 7 yaşında hafız olduğu öne sürülmektedir. Ailesiyle birlikte Çorum-Osmancık kazasının Sarpın kavak köyüne yerleşmiştir. Babasının vefatından sonra Amasya ve Osmancık medreselerinde eğitimini tamamlayan Akşemseddin, Osmancık Medresesine müderris olmuştur. Akşemseddin ayrıca, tıbba ve eczacılığa merak sararak tıp ilmini öğrenmiştir. Daha önceden Seyyid Abdülkâdir Geylânî, İmam-ı Gazali ve Muhammed Celaleddin-i Rumi gibi örneklerinde görüldüğü gibi, ilim tahsili ile tatmin olmayan Akşemseddin, irfan tahsili için müderrisliği ve medreseyi terk etmiştir. Tasavvufa olan ilgisinden dolayı, Akşemseddin önce İran'ı dolaşmış fakat umduğunu bulamadığı için yeniden Anadolu'ya dönmek zorunda kalmıştır.
Ankara'ya giden Akşemseddin, Hacı Bayram Veli'nin öğrencilerinin nefislerini kırmak, fakirlere yardım etmek ve yoksullara ikramda bulunmak için de olsa cer ve yardım kabul etmesi, çarşı pazarda devran yaptırması gibi hallerinden hoşlanmadığı için Ankara'dan ayrılmış ve başka bir mürşid aramak için Halep'e gitmiştir. Halep'te bir gece rüyasında boynuna bir zincirin takılmış olduğunu, zincirin diğer ucu Hacı Bayram Veli'nin elinde ve kendisini Ankara'ya doğru çektiğini görmüştür. Bunun üzerine yeniden Ankara'ya dönmüştür. Hacı Bayram Veli'nin yanında özel ilgi ve sıkı bir riyâzet ve mücâhadeye alınan Akşemseddin, kendisine gösterilen bu ihtimamı en iyi şekilde değerlendirmiştir. Kısa süre tasavvufun bütün yollarını ve inceliklerini öğrenen Aksemseddin, bu başarısından dolayı Hacı Bayram Veli'den icâzet almış ve hilafet tacı giydirilmiştir. Bunun sonrasında Hacı Bayram Veli'den aldığı izinle Ankara'dan ayrılmış ve Beypazarın’a yerleşmiştir. Beypazarında büyük bir şöhret bulan Akşemseddin, kısa bir süre sonra oradan da ayrılmış ve İskilip'e yerleşmiştir. İskilip'ten de yine aynı kesrete düşme sebebiyle ayrılmış ve Bolu'nun Göynük ilçesine yerleşmiştir. Göynük'te de yine bir değirmen ve mescid inşa ettirip, kendi çocuklarının tahsil ve terbiyesi ile
meşgul olmuş, diğer taraftan mevcut eserlerini yazmış ve yedi kere hacca gidebilme imkânı bulmuştur. Akşemseddin'in on iki evladı olduğundan bahsedilmekte ise de mevcut diğer kaynaklarda sadece on çocuğundan söz edilmektedir. Akşemseddin'in tanınması II. Murat'ın emir ve isteğiyle II. Mehmed'in hocalığına tayin edilişiyle başlamıştır. Akşemseddin, II. Mehmed'e danışmanlık yapıp İstanbul'un fethine katkıda bulunmuştur. Akşemseddin çocukları, öğrencileri ve müritleriyle birlikte fetih ordusuna katılmışlardır. Akşemseddin İstanbul kuşatmasının en kritik günlerinde II. Mehmed'e bir mektup yazmıştır.
Akşemseddin, fetihten sonra, II. Mehmed'in tüm ısrarlarına rağmen İstanbul'da kalmak istememiş ve Göynük'e çekilmiştir. 16 Şubat 1459 yılında 70 yaşında öldü.